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La riserva prende il nome dallo "Stagnone" una laguna, la più vasta della Sicilia, caratterizzata da acque basse (1-2 m e spesso non più di 50 cm) e compresa tra le quattro isole di San Pantaleo (Mozia), Isola Grande, Schola e Santa Maria. La laguna si è formata in tempi relativamente recenti (non esisteva all'epoca della colonizzazione fenicia di Mozia) in seguito ai movimenti della sabbia dovuti alle correnti sottomarine che hanno creato l'Isola Grande intorno a due originari isolotti. La nascita dell'isola ha chiuso una parte di mare in origine aperta e qui, non essendoci correnti necessarie al ricambio, l'acqua è divenuta stagnante, con una temperatura al di sopra del normale.

L'attività principale dello Stagnone era quella delle saline che si esercitava facendo evaporare l'acqua incanalata in speciali laghetti, per poi raccogliere il sale. Il pompaggio dell'acqua e la macinazione del sale erano svolte per mezzo di mulini, alcuni ancora conservati.